Nhiều nghiên cứu cho thấy tình trạng mất ổn định vi vệ tinh (Microsatellite instability – MSI) có liên quan đến con đường phát sinhung thư, đặc biệt là đối với ung thư đại trực tràng, dạ dày, thực quản và nhiều loại ung thư khác nhau. Việc xác định tình trạng mất ổn định vi vệ tinh – MSI trong ung thư đường tiêu hóa có ý nghĩa vô cùng quan trọng trong chẩn đoán, tiên lượng và cá thể hóa điều trị.

Mất ổn định vi vệ tinh là gì?

Vùng vi vệ tinh của ADN – Microsatellite (MS) hay STRs (Short Tanden Repeats) bao gồm các chuỗi lặp của 1 – 6 nucleotide được lặp lại từ 5 đến 50 lần. Những trình tự này dễ bị lỗi trượt bởi AND polymerase, dẫn đến sai lệch số lần lặp. Để sửa chữa những sai sót đó, các tế bào bình thường của cơ thể có hệ thống sửa chữa gọi là Mismatch repair/MMR gồm một loạt các thành phần protein gen sửa chữa sai sót trong quá trình sao chép, giúp duy trì ổn định bộ gen. Hệ thống gen sửa chữa ghép cặp sai MMR gồm các protein MLH1, MSH2, MSH6 và PMS2. Trong đó, phức hợp dị thể MSH2/MSH6 phát hiện và liên kết các lỗi sai nhỏ, trong khi dị vòng MLH1/PMS2 chịu trách nhiệm cắt bỏ và tái tổng hợp các bazo đã sửa chữa ở vị trí không khớp. Khi có đột biến gen trên các nhóm thuộc hệ thống MMR sẽ gây ra sai sót trong quá trình sửa chữa ghép cặp sai dẫn đến thay đổi độ dài của các chuỗi lặp lại trên vùng ADN vi vệ tinh. Nhiều nghiên cứu khoa học trên thế giới báo cáo tình trạng mất ổn định vi vệ tinh trong khối u đã được chứng minh là một cơ chế phân tử quan trọng trong sự xuất hiện và phát triển ung thư. Ngày nay, MSI không chỉ được nghiên cứu trên ung thư đại trực tràng mà còn trên nhiều loại ung thư khác của hệ thống tiêu hóa như ung thư dạ dày, thực quản…

Mất ổn định vi vệ tinh được chia thành 3 nhóm:

-Nhóm 1:Mất ổn định vi vệ tinh độ cao, có nhiều hơn 30% sự mất ổn định (high microsatellite instability MSI-H)

-Nhóm 2:Mất ổn định vi vệ tinh độ thấp, có ít hơn 30% sự mất ổn định (low microsatellite instability MSI-L)

-Nhóm 3:Không mất ổn định vi vệ tinh, không có sự mất ổn định (microsatellite stability MSS)

Khối u có mất ổn định vi vệ tinh có nghĩa là tinh trạng mất ổn định vi vệ tinh độ cao MSI-H. Mặt khác, các nghiên cứu lâm sàng thường coi MSH-L và MSS là một nhóm. Do mất ổn định vi vệ tinh độ thấp MSI-L rất hiếm gặp và bằng chứng cho thấy chúng có biểu hiện giống tình trạng ổn định vi vệ tinh MMS.

2. Mất ổn định vi vệ tinh trong ung thư đường tiêu hóa

2.1. Ung thư đại trực tràng

Khoảng 12-15% ung thư đại trực tràng tìm thấy có mất ổn định vi vệ tinh. Trong đó, ung thư đại trực tràng không polyp có tính chất di truyền – HNPCC, còn được gọi là hội chứng Lynch phát sinh từ con đường này, đặc trưng bởi sự khởi phát sớm ung thư đại trực tràng và nội mạc tử cung, tăng nguy cơ phát sinh các ung thư đường tiêu hóa khác. Loại ung thư này có những đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học khác biệt như thường hay gặp ở bệnh nhân trẻ, khối u hay gặp ở đại tràng phải, các típ mô bệnh học thường gặp là ung thư biểu mô tế bào nhẫn, chế nhày hoặc thể tủy. Mô ung thư thường xâm nhập nhiều lympho bào, điều này cho thấy loại ung thư này có khả năng đáp ứng miễn dịch cao. Ngoài ra đã có nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng người bệnh ung thư đại trực tràng có mất ổn định vi vệ tinh MSI có tiên lượng sống tốt hơn người bệnh có ổn định vi vệ tinh MSS cùng giai đoạn đặc biệt là giai đoạn sớm I, II. Tỷ lệ sống thêm 5 năm cao, tỷ lệ tái phát và diễn biến lâm sàng xấu thấp hơn.

2.2. Ung thư dạ dày – thực quản

Trong ung thư dạ dày, tình trạng mất ổn định vi vệ tinh độ cao có thể gặp trong hội chứng Lynch hoặc trong ung thư dạ dày đơn lẻ do các biến đổi không di truyền. Ung thư dạ dày có mất ổn định vi vệ tinh độ cao MSI – H có liên quan đến một số đặc điểm lâm sàng như hay gặp ở người bệnh cao tuổi (>65 tuổi), giới nữ, khối u thường ở vị trí đoạn giữa/ dưới của dạ dày. Người bệnh phát hiện ra ung thư dạ dày – thực quản thường ở giai đoạn bệnh sớm (giai đoạn I, II) tương tự như đối với ung thư đại trực tràng. Về mô bệnh học, các khối u này thường gặp típ ruột, nguy cơ di căn hạch và ít có xu hướng xâm lấn đến thanh mạc. Hiệp hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ báo cáo tình trạng mất ổn định vi vệ tinh có thể được sử dụng như một yếu tố tiên lượng tốt đối với ung thư dạ dày – thực quản có thể phẫu thuật cắt bỏ. Theo các nghiên cứu tổng hợp được báo cáo cho thấy rằng ung thư dạ dày – thực quản có mất ổn định vi vệ tinh độ cao MSI-H giảm nguy cơ tử vong và có thời gian sống thêm dài hơn so với người bệnh ổn định vi vệ tinh MSS.

3. Ứng dụng MSI trong điều ung thư đường tiêu hóa

Phát hiện tình trạng mất ổn định vi vệ tinh không chỉ có ý nghĩa trong việc sàng lọc người bệnh mắc hội chứng Lynch mà còn ứng dụng trong thiết lập chẩn đoán, lựa chọn phương pháp điều trị và theo dõi cho người bệnh ung thư đường tiêu hóa. MSI cũng là yếu tố tiên lượng kết quả điều ung thư đạitrực tràng, dạ dày - thực quản. Từ cơ chế phân tử cho đến đặc điểm khác biệt mô bệnh học cho thấy rằng các khối u đường tiêu hóa có MSI có khả năng đáp ứng tốt với chất ức chế miễn dịch như các chất ức chế kiểm soát miễn dịch kháng PD-1/PD-L1. Đồng thời, dự báo khả năng kém đáp ứng với phác đồ điều trị 5 – fluorouracil (5-FU – sử dụng phổ biến trong điềutrị ung thư). Có thể do tính nhạy cảm hóa học đòi hỏi sự tích hợp 5 – FU với ADN khối u cần có hệ thống sửa chữa ghép cặp sai MMR hoàn chỉnh. Ung thư đạitrực tràngcó tình trạng mất ổn định vi vệ tinh MSI đáp ứng tốt với thuốc điều trị pembrolizumab nhiều hơn bệnh nhân có ổn định vi vệ tinh MMS.

Theo khuyến cáo của NCCN, nên kiểm tra tình trạng mất ổn định vi vệ tinh MSI cho những bệnh nhân dưới 70 tuổi, đặc biệt với nhóm ung thư đại tràng phải, độ ác tính cao, có típ mô học chế nhầy, thâm nhiễm nhiềubạch cầulympho trong mô u. Cùng với sự đồng thuận trong các hướng dẫn thực hành lâm sàng gần đây, MSI đã được xem là một dữ kiện quan trọng và tối cần thiết cho bác sĩ lâm sàng trong quản lý và điều trị ung thư đường tiêu hóa.

4. Xét nghiệm phát hiện mất ổn định vi vệ tinh

Hiện tại, việc phát hiện việc xác định tình trạng mất ổn định vi vệ tinh được đánh giá bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch của protein MMR. Ngoài ra còn có thể phát hiện bằng xét nghiệm phân tử dựa trên PCR. Tuy nhiên, xét nghiệm phân tử PCR cần yêu cầu về quy trình mô nghiêm ngặt hơn sơ với nhuộm hóa mô miễn dịch khối u. Nhuộm hóa mô miễn dịch là xét nghiệm hàng đầu trong lựa chọn phương pháp xác định mất ổn định vi vệ tinh trong ung thư đường tiêu hóa do tính phổ biến, đơn giản, yêu cầu không quá chặt chẽ về mẫu mô và độ nhạy, độ đặc hiệu tương đối cao.

• Xét nghiệm PCR:

Tình trạng MSI được xác định bằng xét nghiệm khuếch đại chuỗi ADN polymerase (PCR)với đoạn mồi tương ứng với chuỗi vi vệ tinh ADN, cho kết quả về chiều dài của đoạn vi vệ tinh. Các khối u có MSI-H được xác định khi kết quả phân tích cho thấy có sự khuếch đại với ít nhất 2 trong số 5 đoạn mồi chỉ điểm (tương ứng với tăng số lần lặp của các đoạn mồi này hay nói cách khác, tăng chiều dài của đoạn vi vệ tinh). Nếu xét nghiệm chỉ “dương tính” với 1 chỉ điểm, khối u được xếp loại MSI mức độ thấp (MSI-L). Nếu phân tích không phát hiện sự khuếch đại đối với bất kỳ chỉ điểm nào, khối u thuộc nhóm có vi vệ tinh ổn định (Microsatellite Stable – MSS). Phương pháp này cần yêu cầu chặt chẽ về cơ sở xét nghiệm, mẫu mô tươi và kỹ thuật thực hiện cũng như phân tích kết quả.

• Nhuộm hóa mô miễn dịch

Xét nghiệm hóa mô miễn dịch được sử dụng thường xuyên, cho kết quả nhanh chóng, hiệu quả cao. Bốn kháng thể được sử dụng để phát hiện các protein của hệ thống sửa chữa ghép cặp sai gồm MLH1, PMS2, MSH2, MSH6 được áp dụng giải thích kết quả dựa vào đặc điểm sinh học của các protein này. Cần xem xét rằng các protein MMR PMS2 và MSH6 liên kết tương ứng với MLH1 và MSH2, biểu hiện của chúng phụ thuộc và sự liên kết với đối tác MLH1, MSH2. Do đó, việc mất biểu hiện của MSH2 thường liên quan đến mất biểu hiện MSH6. Tương tự, việc mất biểu hiện MLH1 thường liên quan đến mất biểu hiện PMS2.

Nếu có biểu hiện của cả 4 dấu ấn hóa mô miễn dịch ở nhân tế bào u có nghĩa khối u này có tình trạng vi vệ tinh ổn định MSS. Nếu mất biểu hiện của 1 trong 4 dấu ấn trên ở nhân tế bào cho thấy khối u có tình trạng mất ổn định vi vệ tinh MSI.

Hiện nay, Hệ thống Y tế MEDLATEC đã triển khai dịch vụ nhuộm hóa mô miễn dịch với các dấu ấn nhằm xác định tình trạng mất ổn định vi vệ tinh của hệ thống ung thư đường tiêu hóa. Dịch vụ được thực hiện bởi đội ngũ bác sĩ, kỹ thuật viên chuyên nghiệp, máy móc hiện đại và sự tham gia của các chuyên gia có nhiều năm kinh nghiệm nhằm đảm bảo kết quả chính xác nhất cho người bệnh.

Để được tư vấn kỹ hơn về dịch vụ và đặt lịch thăm khám, quý khách hàng vui lòng liên hệ Tổng đài tư vấn và đặt lịch1900 56 56 56củaHệ thống Y tếMEDLATEC